Les chercheurs de la branche médicale de l’Université du Texas (UTMB) à Galveston ont trouvé un lien surprenant entre un processus-clé dans la réparation d’ADN et un réseau de signalisations cellulaires liées au vieillissement, aux maladies cardiaques, au cancer et autres maladies chroniques. La découverte promet d’ouvrir un nouveau domaine important de la recherche – qui pourrait finalement aboutir à de nouveaux traitements pour une grande variété de maladies.
« Il s’agit d’un concept totalement nouveau – il va à l’encontre du dogme actuel sur le rôle de la réparation ADN », a déclaré le professeur Istvan Boldogh de l’UTMB, auteur principal de l’article qui est maintenant en ligne dans le Journal of Biological Chemistry. « Nous ne pouvions y croire nous-mêmes, mais les données nous ont convaincues ».
Boldogh et ses collègues sont venus avec l’idée qu’il existe un lien entre la réparation de l’ADN et la signalisation cellulaire, suite à un examen minutieux de la relation entre les dommages de l’ADN et la mort cellulaire. Le dogme conventionnel sur la réparation ADN soutient que la durée de vie d’une cellule est déterminée par la quantité accumulée de dommages sur l’ADN – la corruption globale de l’information génétique stockée dans des séquences de molécules appelées bases, qui constituent les “échelons” de la double hélice d’ADN.
Les cellules utilisées dans l’étude Boldogh étaient particulièrement vulnérables aux dommages parce qu’elles n’avaient pas une enzyme importante qui répare la guanine de base d’ADN. Selon le dogme, cela aurait dû raccourcir la vie des cellules, mais pourtant, elles ont réellement vécu plus longtemps que prévu. L’équipe de Boldogh s’est donc demandée si un autre facteur n’était pas impliqué dans la réduction de la durée de vie des cellules classiques.
« Nous avons proposé l’hypothèse que, plutôt que la théorie de l’endommagement de l’ADN par accumulation de la guanine, l’important est la libération d’un sous-produit de réparation ADN qui active en quelque sorte des processus qui permettent de raccourcir la durée de vie des cellules », a déclaré Boldogh.
Les chercheurs savaient exactement où regarder pour trouver ce sous-produit de réparation hypothétique. La majorité des lésions de l’ADN sont causées par l’omniprésence d’espèces réactives à l’oxygène, des molécules chimiquement très actives créés comme sous-produits de la respiration. Lorsque l’ADN fusionne avec ces espèces réactives, l’un des résultats les plus communs est la transformation de la guanine de base de l’ADN dans une molécule appelée 8-oxoguanine, qui peut produire des mutations dans les gènes.
Pour protéger l’intégrité du code génétique, les cellules retire la 8-oxoguanine de leur ADN avec une enzyme de réparation appelée OGG1. OGG1 fait son travail en se fixant sur une base endommagée, coupe la partie ciblée, puis la relâche.
Boldogh et ses collaborateurs ont constaté que leur sous-produit est conçu juste après que le processus de réparation soit terminé. En analysant des tubes à essai, des cultures cellulaires et des données expérimentales de souris, ils ont réalisé qu’immédiatement après avoir été libéré par OGG1, 8-oxoguanine renoue avec l’enzyme de réparation, la fixant à un site de liaison différente de celui utilisé auparavant. Le résultat est une molécule complexe – 8-oxoguanine-OGG1 – qui a la capacité d’activer les voies de signalisation des puissantes protéines Ras, dont certains sont les plus importants réseaux biochimiques présents dans la cellule.
« Les protéines de la famille Ras sont impliquées dans presque toutes les fonctions des cellules : métabolisme, activation des gènes, signaux de croissance, signaux inflammatoires, apoptose », a expliqué Boldogh. « Parce qu’elles activent les voies Ras, la libération de la 8-oxoguanine dans la réparation de base d’ADN pourrait être un régulateur maître d’énormément de processus de base ».
Selon Boldogh, apprendre à contrôler ce ‘régulateur maître’, pourrait avoir des conséquences profondes sur la science biomédicale et la santé humaine en général. « La capacité à réguler l’excision de 8-oxoguanine peut nous donner la possibilité de prévenir l’inflammation qui est la clé d’un certain nombre de maladies chroniques – l’arthrite, l’athérosclérose, la maladie d’Alzheimer et d’autres », a-t-il dit. « Nous pensons qu’elle peut même nous permettre d’étendre la durée de vie, ou tout au moins la durée de vie en bonne santé, ce qui serait une réalisation très importante. Des possibilités qui nous font croire que cette découverte va être très importante ».
Citations de EurekAlert
Crédit image : Guillaume Bokiau
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